Periferni edemi i glavobolja povezani s korištenjem amlopidina: meta analiza randomiziranih placebo kontroliranih istraživanja

Radna skupina hipertenzija i lijekovi

  Admin    15.06.2020. u 00:00

PERIFERNI EDEMI I GLAVOBOLJA POVEZANI S KORIŠTENJEM AMLOPIDINA: META ANALIZA RANDOMIZIRANIH PLACEBO KONTROLIRANIH ISTRAŽIVANJA
Vukadinovic D i sur. Peripheral edema and headache associated with amlodipine treatment: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Hypertens. 2019;37(10):2093-2103. 

Uvod:
Blokatori kalcijskih kanala predstavljaju jednu od prvih linija liječenja arterijske hipertenzije (AH) i srčane angine u stabilnoj koronarnoj bolesti. Amlodipin je najčešće propisivani blokator kalcijskih kanala za kojeg je dokazano da smanjuje broj kardiovaskularnih (KV) događaja u bolesnika s normalnim arterijskim tlakom (AT) i koronarnom bolešću i učinkovito smanjuje vježbom uzrokovanu ishemiju bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s beta blokatorom. U bolesnika s AH amlodipin superiornije štiti od moždanoga udara i srčanoga infarkta u odnosu na placebo ili druge skupine antihipertenziva. Međutim, primjena amlodipina može biti ograničena razvojem nuspojava poput perifernih edema i glavobolje, a zabrinutost da bi se ove nuspojave potencijalno mogle pojaviti često odvraća liječnike od propisivanja ovoga lijeka unatoč njegovim dokazanim prednostima. U randomiziranim kontroliranim kliničkim istraživanjima nuspojave se u određenog broja bolesnika pojavljuju i uz placebo. Cilj ovoga istraživanja bio je odrediti placebo korigiranu stopu pojavnosti perifernih edema i glavobolje u bolesnika na terapiji amlodipinom putem metaanalize randomiziranih istraživanja. Dodatni ciljevi bili su razlučiti postoji li razlika u placebo korigiranoj stopi edema i glavobolje u različitim stanjima (AH i koronarna bolest), kod različitih doza amlodipina (mala/srednja i visoka doza: 2.5/5 mg i 10 mg) i kod korištenja amlodipina u kombinacijama s drugim lijekovima.


Metode:
U metaanalizu uključeni su rezultati randomiziranih placebo kontroliranih studija koje su analizirale učinak amlodipina u odnosu na placebo u bolesnika s AH i koronarnom bolešću uz uvjet da je vrijeme praćenja bolesnika trajalo bar 4 tjedna i da je jasno opisana stopa nuspojava u vidu perifernih edema i glavobolje i za amlodipin i za placebo. Navedene uvjete zadovoljila su 22 istraživanja s podacima za periferne edeme i 18 istraživanja s dostupnim podacima za glavobolju.

 

Rezultati:

Periferni edemi – U analizu je uključeno 4069 bolesnika na terapiji amlodipinom i 3157 ispitanika koji su dobivali placebo. Periferni edemi opisani su u 676 od 4069 (16.6%) osoba na amlodipinu i 196 od 3157 (6.2%) ispitanika na placebu. Ispitanici na amlodipinu imali su veći rizik razvoja perifernih edema u odnosu na one na placebu uz omjer rizika 2.9 (95% CI: 2.50-3.36, p<0.0001). Placebo korigirana stopa razvoja perifernih edema bila je 63% što implicira da u oko trećine ispitanika periferni edemi nisu uzrokovani amlodipinom. Bolesnici na niskim/srednjim dozama amlodipina 2.5/5 mg imali su manju učestalost pojave edema u odnosu na visoke doze amlodipina od 10 mg - 5.9 vrs. 28.8%, te bolji omjer rizika i koristi (3.2% edema naspram 12.2% za svako sniženje AT od 5 mmHg). Omjer rizika za periferne edeme na amlodipinu u odnosu na placebo iznosio je 2.01 za niske/srednje doze i 3.08 za visoke doze lijeka. Placebo korigirana stopa bila je 47% za malu/srednju dozu i 68% za visoku dozu amlodipina. Isti rezultati omjera rizika dobiveni su u skupini bolesnika s AH i skupini s koronarnom bolešću. Šest istraživanja sadržavalo je podatke o kombinacijskom liječenju niskim/srednjim dozama amlodipina i ACEi ili ARB. Ovi rezultati uspoređeni su s podacima o monoterapiji amlodipinom u istoj dozi (niska i srednja doza 2.5-5mg). Nije nađeno razlike u omjeru rizika za periferne edeme između dvije skupine, a skupina s kombinacijskom terapijom imala je veći stupanj sniženja AT u odnosu na monoterapiju amlodipinom. Glavobolja – Glavobolja kao nuspojava zabilježena je u 251 od 3144 (7.9%) bolesnika na terapiji amlodipinom i 258 od 2363 (10.9%) osobe koja je dobivala placebo. Omjer rizika za glavobolju bio je 0.77 puta niži u bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na skupinu s placebo (95% CI: 0.65-0.90, p=0.002). Bolesnici na malim/srednjim dozama amlodipina imali su znatno manji rizik razvoja glavobolje nego bolesnici na visokim dozama amlodipina u usporedbi s placebo, uz napomenu da je srednja vrijednost sistoličkoga AT bila usporediva između ove dvije skupina (p=0.24). Nije bilo razlika u učestalosti pojave glavobolje u skupini bolesnika s AH i skupini s koronarnom bolešću. Nije bilo razlike u riziku pojavnosti glavobolje između podskupine koja je dobivala nisku/srednju dozu amlodipina u monoterapiji nasuprot podskupine koja je dobivala kombinacijsko liječenje iste doze amlodipina s ACEi ili ARB u odnosu na placebo. Učinak na arterijski tlak – Liječenje amlodipinom rezultiralo je značajnim sniženjem i dijastoličkog i sistoličkog AT u komparaciji s placebom u gotovo svim istraživanjima. Sama kvantitativna analiza učinkovitosti amlodipina na sniženje AT nije bila moguća s obzirom da je za pojedina istraživanja nedostajao podatak o varijabilnosti AT (standardna devijacija ili standardna greška) prije i nakon terapije amlodipinom.

 

Rasprava i zaključak:

Glavna saznanja ove metaanalize ukazuju da je placebo korigirana stopa perifernih edema u osoba koje su uzimale amlodipin 63%, što znači da u 37% slučajeva edemi nisu vezani uz liječenje ovim blokatorom kalcijskih kanala. Niske i umjerene doze amlodipina povezane su s manjom pojavnosti edema u odnosu na visoke doze, ali s druge strane manje su učinkovite u sniženju AT, dok je kombinacija ACEi ili ARB s niskim/srednjim dozama amlodipina u komparaciji s monoterapijom amlodipinom u istoj dozi rezultirala većim sniženjem AT uz jednaku pojavnost edema. Glavobolja se javljala rjeđe u skupini liječenoj amlodipinom nego u placebo skupini, ali samo pri korištenju malih/srednjih doza lijeka ili pri kombinacijskom liječenju s ACEi ili ARB i to u bolesnika s AH, ali ne i koronarnom bolešću. Periferni edemi pri liječenju blokatorima kalcijskih kanala javljaju se zbog arteriolarne vazodilatacije, posljedičnog povišenja intrakapilarnog gradijenta tlaka i kapilarne permeabilnosti. Ova neželjena pojava kalcijskih blokatora nije povezana s retencijom soli. Prema rezultatima ove metaanalize edemi se javljaju skoro 3 puta češće u odnosu na placebo. Međutim, ova metaanaliza također je ukazala da značajan broj edema nije nužno vezan uz liječenje amlodipinom što znači da prije ukidanja ovog lijeka u bolesnika s perifernim edemima treba evaluirati druge potencijalne uzroke oteklina (srčano zatajenje, jetreno i bubrežno zatajenje, pretilost i sl). Dosad je predloženo nekoliko mogućih pristupa smanjenju pojavnosti amlodipinom uzrokovanih edema poput korištenja vazodilatatora (primjerice nitrat ili ACEi/ARB), administracije amlodipina prije spavanja i redukcije doze lijeka. Korištenje nitrata moglo bi dovesti do normalizacije intrakapilarnoga tlaka i time manje pojave edema, međutim nedostaju randomizirana kontrolirana istraživanja koja bi to potvrdila. S druge strane kod duljeg korištenja nitrata za očekivati je razvoj tolerancije na nitrate. Neka ranija istraživanja utvrdila su da dodatak ACEi ili ARB kalcijskom blokatoru dovodi do manje pojavnosti edema pod pretpostavkom da RAS blokada dovodi do postkapilarne venodilatacije i time sniženja kapilarnoga gradijenta tlaka. Postojeća metanaaliza to nije potvrdila, moguće zbog činjenice da je metodologija ove analize i prethodnih istraživanja različita, naime u ovu metaanalizu uključena su samo placebo kontrolirana istraživanja, isključivo podaci za amlodipin, dok je kombinacija s ACEi/ARB podrazumijevala amlodipin samo u niskim/srednjim dozama. Administracija amlodipina pred spavanje mogla bi smanjiti edeme potencirane uspravnim stavom. Ova metaanaliza nije uključila istraživanje u kojem je lijek ordiniran pred spavanje, već isključivo ujutro, tako da komparacija vremena doziranja lijeka nije moguća. Ovo je dosad prva objavljena metaanaliza koja ukazuje da pojavnost glavobolje može biti smanjena korištenjem amlodipina. Manja stopa glavobolje uočena je prvenstveno u bolesnika s AH koji su dobivali male/srednje doze amlodipina što se može objasniti redukcijom AT, a bez izrazite cerebralne vazodilatacije koja bi se mogla očekivati uz visoke doze amlodipina.

U zaključku, korištenje amlodipina povezano je s češćom pojavom perifernih edema u odnosu na placebo. Međutim s obzirom da je placebo korigirana stopa edema puno niža nego bi se očekivalo, uputno je prije ukidanja amlodipina razmotriti ostale potencijalne uzroke edema. Rizik edema se smanjuje sniženjem doze amlodipina, a kod kombinacije niskih/srednjih doza amlodipina s RAS blokadom nije utvrđeno pogoršanja edema dok je AT bio bolje reguliran. Pojavnost glavobolje bila je niža u bolesnika liječenih malim/srednjim dozama amlodipina u odnosu na placebo.

 

Priredila: Sandra Karanović

NAJNOVIJI

komentara