COVID-19 i blokatori renin-angiotenzinskog sustava

COVID-19

  Admin    01.04.2020. u 00:00

COVID-19 I BLOKATORI RENIN-ANGIOTENZINSKOG SUSTAVA

 

Renin-angiotenzin-aldosteron sustav (RAAS) predstavlja kaskadu vazoaktivnih peptida koji orkestriraju ključne procese u ljudskoj fiziologiji. SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2, virusi odgovorni za epidemiju SARS-a 2002.-2004. godine i aktualnu Covid-19 pandemiju povezani su s RAAS-om preko angiotenzin konvertirajućega enzima 2 (ACE2), koji u fiziološkim uvjetima blokira aktivaciju RAAS-a, ali funkcionira i kao receptor za oba SARS virusa. Međudjelovanje SARS virusa i ACE2 jedan je od mogućih faktora infektivnosti ovih mikroorganizama. Postavlja se pitanje može li korištenje inhibitora RAAS-a utjecati na ACE2 i je li razlika u ekspresiji ACE2 dijelom odgovorna za virulenciju kod ovih bolesti. Na tragu toga pojedine zdravstvene ustanove pozvale su na ukidanje ACE inhibitora (ACEi) i blokatora angiotenzin II receptora (ARB) profilaktički kao i kod suspektne Covid-19 bolesti. S druge strane, činjenica je da su ACEi i ARB široko primjenjivane skupine lijekova. Iz svega navedenoga proizlazi da su potrebne žurne smjernice o daljnjoj primjeni ovih lijekova u bolesnika s Covid-19. Vaduganathan i suradnici analizirali su ovu temu u članku “Renin-Angiotensin-Aldoterone System Inhibitors in Patients with Covid-19” objavljenom u New England Journal of Medicine 30. ožujka 2020. godine (DOI: 10.1056/NEJMsr2005760), naglašavajući da nema dovoljno podataka u ljudi koji bi potvrdili ili opovrgli gore navedenu pretpostavku. Prikazali su dvojbene učinke RAAS blokade na razinu ACE2 u ljudi i predložili alternativnu hipotezu da bi ACE2 mogao biti blagotvoran u osoba s oštećenjem pluća. Postavili su pitanje bi li ukidanje blokatora RAAS-a u pojedinih osoba s povišenim rizikom i potvrđenim ili suspektnim Covid-19 moglo biti opasno. Dosadašnje spoznaje i svoje zaključke prikazali su u nekoliko cjelina koje prenosimo:

 

COVID-19 i STARIJI BOLESNICI S KOMORBIDITETIMA:

Prvi izvještaji iz Kine upozorili su na moguće učestalije prisustvo arterijske hipertenzije u oboljelih od Covid-19 infekcije. U najvećoj  objavljenoj seriji slučajeva pokazalo se da je arterijska hipertenzija bila najčešći komorbiditet s prevalencijom od 15%, što je međutim manji postotak od prevalencije arterijske hipertenzije u općoj populaciji Kineza i u ostalih virusnih bolesti. Bolesnici s najtežim oblicima Covid-19 infekcije imali su podležeće bolesti među kojima i arterijsku hipertenziju pa su posumnjali  kako bi RAAS blokada mogla doprinositi negativnom ishodu ovih bolesnika. Međutim arterijska hipertenzija i druge kronične podležeće bolesti zapravo su uobičajene u osoba uznapredovale dobi, a dob se u konačnici pokazala kao najsnažniji prediktor za smrtnost od Covid-19. Točni podaci o korištenju RAAS blokade u ovim radovima nisu dostupni. Populacijska istraživanja u Kini pokazala su da samo 30-40% hipertoničara koristi antihipertenzivne lijekove, a za pretpostaviti je da samo jedan dio njih koristi RAAS blokadu. Zaključno, potrebni su detaljni podaci o povezanosti korištenja RAAS blokade i ishoda bolesnika uzimajući u obzir indikaciju za liječenje RAAS blokatorima i ozbiljnost kliničkoga stanja oboljelih od Covid-19.

 

DVOJBEN UČINAK RAAS INHIBITORA NA ACE2 U LJUDI

ACE2  razlaže angiotenzin II u angiotenzin-(1-7) i na taj način atenuira njegov učinak na vazokonstrikciju, retenciju natrija i fibrozu. To je široko rasprostranjen enzim, prisutan u srcu, bubrezima te alveolarnim epitelnim stanicama – ciljnim stanicama SARS-CoV-2 virusa. Cirkulirajuća razina otopljenoga ACE2 je niska. Uloga ACE2 u plućima u normalnim uvjetima je minimalna, no u stanjima stresa može biti pojačana. ACEi u kliničkoj praksi ne utječu direktno na aktivnost ACE2. Dosadašnja eksperimentalna istraživanja na životinjama o utjecaju ACEi i ARB na razinu ACE2 i aktivnost ovoga enzima u tkivima pokazala su oprečne rezultate, dok istraživanja RAAS inhibitora na ekspresiju ACE2 u ljudi nema dovoljno. Studija u osoba s koronarnom bolešću pokazala je da parenteralna primjena ACEi ne utječe na koncentraciju angiotenzina-(1-7). Isto je uočeno u hipertoničara  na samom početku liječenja, međutim kod primjene kaptoprila tijekom 6 mjeseci koncentracija angiotenzina-(1-7) se povisila. U istraživanju koje je uključivalo osobe sa srčanim popuštanjem, fibrilacijom atrija, aortnom stenozom i koronarnom bolešću plazmatska koncentracija ACE2 nije bila viša u pojedinaca koji su liječeni s ACEi ili ARB u odnosu na neliječene bolesnike. Japanska studija u bolesnika s arterijskom hipertenzijom utvrdila je povišenu koncentraciju ACE2 u urinu u osoba liječenih olmesartanom, dok u pojedinaca liječenih enalaprilom ili drugim ARB-ovima nivo ACE2 nije bio povišen. Korištenje ACE-i povezano je s povišenom razinom mRNA za ACE2 u crijevima, dok navedeno nije uočeno za ARB-ove niti je dokazana pojačana ekspresija ACE2 u plućima. 

Rezultati navedenih istraživanja su oprečni, čini se da utjecaj RAAS inhibitora (kao i pojedinačnih lijekova iz iste skupine) nije uniforman. Nedostaju podaci o utjecaju RAAS inhibitora na ekspresiju ACE2 u plućima i njihovom potencijalnom utjecaju na olakšavanje ulaska SARS-CoV-2 u stanice.

 

 

Slika 1 (preuzeto iz Vaduganathan i sur., NEJM 2020.)

Međudjelovanje između SARS-CoV-2 i renin-angiotenzin-aldosteron sustava: Prikazan je ulazak SARS-CoV-2 u pneumocite tip 2 nakon vezanja za svoj funkcionalni receptor ACE2. Nakon endocitoze virusnoga kompleksa, pod utjecajem SARS-CoV-2 dolazi do daljnjega smanjenja broja površinskih ACE2 i posljedičnoga nakupljanja angiotenzina II. Lokalna aktivacija RAAS može posredovati oštećenju pluća uzrokovanoj virusom.

 

POTENCIJALNA KORIST UMJESTO ŠKODLJIVOSTI BLOKATORA RAAS-a u COVID-19

SARS-CoV-2 ulazi u stanice pomoću ACE2, ali i smanjuje ekspresiju ACE2 na površini stanica tako da ovaj enzim gubi svoj protektivni učinak u tkivima. Manjak ACE2 facilitira infiltraciju neutrofila u plućima te dovodi do akumulacije angiotenzina II i aktivacije RAASa što može biti odgovorno za oštećenje organa u Covid-19. Na mišjem modelu pokazalo se da je RAAS blokada dovela do ograničenja oštećenja pluća, a mala studija na ljudima s Covid-19 pokazala je da povišene razine angiotenzina II koreliraju s količinom virusa i stupnjem oštećenja pluća. Nadoknada rekombinantnoga ACE2 zaustavila je proces plućnoga oštećenja i snizila koncentraciju angiotenzina II u predkliničkim modelima drugih virusnih bolesti i ARDS-u u ljudi.

Disregulirani ACE2 može teoretski umanjiti kardioprotekciju u slučaju zahvaćenosti miokarda i poremećene plućne hemodinamike. Markeri srčanoga oštećenja povišeni su tijekom infekcije koronavirusom, brzo rastu kod kliničkoga pogoršanja i prijeteće smrti. ACE2 ima dobro poznatu ulogu u oporavku miokarda i odgovoru na oštećenje što je dokazano u nekoliko studija na životinjama i ljudima, a ovi podaci potaknuli su pokretanje nekoliko studija koje će ispitati primjenu rekombinantnoga ACE2 u prevenciji oštećenja organa i primjenu losartana u liječenju bolesnika s Covid-19.

 

NASTAVAK TERAPIJE INHIBITORIMA RAASa U POTVRĐENOGA ILI SUSPEKTNOGA COVID-19 BOLESNIKA

Covid-19 bolesnicima stabilnoga kliničkog stanja ukidanje RAAS blokade moglo bi škoditi. Covid-19 infekcija ima posebno težak tijek u osoba s preegzistentnom kardiovaskularnom bolešću, a u mnogih kardiopata za vrijeme bolesti javljaju se srčane komplikacije. Ukidanje inhibitora RAAS-a može dovesti do srčane dekompenzacije u visokorizičnih bolesnika. Osim bolesnika sa srčanim popuštanjem RAAS blokatori koriste se i nakon srčanog udara gdje dokazano smanjuju smrtnost neposredno nakon infarkta. U nestabilnih Covid-19 bolesnika oštećenja miokarda povezana s ovim virusom mogu se pogoršati nakon ukidanja RAAS blokatora. 

Ukidanje blokatora RAAS u osoba s arterijskom hipertenzijom manje je opasno no u srčanih bolesnika, međutim dovodi do drugog izazova - potrebno je pažljivo praćenje nakon izmjene terapije kako bi se utvrdilo da je arterijski tlak dobro reguliran. Čak i blago povišenje arterijskoga tlaka nakon promjene lijeka povisuje kardiovaskularni rizik, a ovo posebno vrijedi za bolesnike s Covid-19 infekcijom u kojih postoji aktivacija RAAS-a.

Učinci ukidanja blokatora RAASa odnosno promjena ove terapije u osoba s bubrežnom bolešću je neizvjesna. Mnogi bolesnici s Covid-19 infekcijom tijekom svoje bolesti imaju određeni stupanj akutnoga bubrežnog oštećenja. Za ove visokorizične bolesnike potreban je individualan pristup vođen hemodinamskim statusom, bubrežnom funkcijom, kliničkom stabilnošću. 

 

Na kraju autori zaključuju kako bi terapiju blokatorima RAAS-a trebalo nastaviti u klinički stabilnih bolesnika koji su ili pod rizikom za koronavirusnu infekciju, ili u obradi zbog sumnje na Covid-19 infekciju ili imaju dokazanu infekciju ovim virusom. Buduća istraživanja pokazat će kako postupiti u visokorizičnih bolesnika s Covid-19 infekcijom, no uvijek treba imati na umu neželjene posljedice ukidanja dobro poznate i učinkovite terapije što sada neki autori predlažu na temelju pretpostavki baziranih na nepotpunim znanstvenim dokazima.

 

S istim preporukama oglasila su se i naša nacionalna i međunarodna društva za hipertenziju i kardiologiju o čemu smo Vas upoznali u ranijim objavama, a na istom tragu jest i objava Europske agencije za lijekove koju možete pročitati koristeći sljedeću poveznicu: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-continued-use-medicines-hypertension-heart-kidney-disease-during-covid-19-pandemic



 

Priredila: Sandra Karanović, u ime Hrvatskoga društva za hipertenziju

NAJNOVIJI

komentara